Recognizing the destructive power of its captive giant Ape, the military makes its own battle-ready A.I., Mecha Ape. But its first practical test goes horribly wrong, leaving the military no choice but to release the imprisoned giant ape to stop the colossal robot before it destroys downtown Chicago.

ในญี่ปุ่นช่วงหลังสงคราม อดีตนักบินรบที่มีแผลใจต้องร่วมมือกับพี่น้องร่วมชาติ เพื่อต่อกรกับอสุรกายยักษ์กลายพันธุ์พลังนิวเคลียร์ ที่โผล่ขึ้นมาอาละวาดบนชายฝั่ง

ครอบครัวสแปงเลอร์จะกลับมาสู่ที่ที่ทุกอย่างเริ่มต้นขึ้นอีกครั้ง ซึ่งก็คือสถานีดับเพลิงที่เราคุ้นเคยกันดี โดยพวกเขาและเธอจะมาร่วมทีมกับบริษัทกำจัดผีชุดดั้งเดิม ที่ได้ทำการพัฒนาศูนย์วิจัยลับกำจัดผีให้พัฒนาขึ้นไปอีกขั้นเป็นที่เรียบร้อยแล้ว แต่เมื่อการค้นพบวัตถุโบราณกลับกลายเป็นการปลดปล่อยพลังชั่วร้ายออกมา เหล่าโกสต์บัสเตอร์ทั้งหน้าเก่าและหน้าใหม่จึงต้องร่วมมือกันเพื่อปกป้องบ้านของพวกเขาและเธอ และช่วยเหลือโลกใบนี้ไม่ให้เข้าสู่ยุคนํ้าแข็งครั้งที่สอง