Mer enn et tiår etter hendelsene i den første filmen, fortelles historien om Sully-familien, om tragediene som følger dem, og hvor langt de må gå for å beskytte hverandre og holde seg i live.

Jake Sully, en tidligere marinesoldat nå lenket til en rullestol, blir rekruttert til å reise lysår unna til den fjerne månen Pandora. Her får Jake i oppdrag å være med å kjempe en kamp for å få tak i et sjeldent mineral som kan redde jordens energikrise. Fordi atmosfæren på Pandora er giftig har det blitt opprettet et eget Avatar program, hvor mennesker kobles via bevisstheten til en Avatar. Disse Avatarene er et genetisk hybrid mellom menneskelig DNA blandet med DNA av de innfødte på Pandora kalt Na'vi. Gjenfødt i sin Avatar kan Jake endelig gå igjen. Han får i oppdrag å infiltrere de innfødte, da de er et stort hinder for å få tak i det dyrebare mineralet. Men når en vakker kvinnelig Na'vi redder livet til Jake, blir alt forandret. Han blir bergtatt av hennes klan, og velger å lede deres kamp for å redde en hel sivilisasjon.