Μια δεκαετία σχεδόν μετά από τα γεγονότα της πρώτης ταινίας, η ταινία μας αφηγείται την ιστορία της οικογένειας Σάλι (του Τζέικ, της Νειτίρι και των παιδιών τους), τα προβλήματά τους, τους αγώνες που κάνουν να παραμείνουν ζωντανοί και τις τραγωδίες που βιώνουν.

Ο ήρωας της ταινίας είναι ο Τζέικ Σάλι, ένας πρώην πεζοναύτης, καθηλωμένος σε αναπηρικό καροτσάκι. Αυτό που ήθελε πάντα ο Τζέικ είναι να βρει κάτι για το οποίο να αξίζει να αγωνιστεί, και το βρίσκει σε ένα μέρος που δεν μπορούσε να φανταστεί: σε έναν μακρινό κόσμο. Ο Τζέικ έχει στρατολογηθεί για μια αποστολή στον πλανήτη Πανδώρα, ο οποίος έχει τραβήξει το ενδιαφέρον εταιρειών ανά τον κόσμο, λόγω της εκμετάλλευσης ενός ορυκτού που αξίζει 20 εκατομμύρια δολάρια το κιλό στη Γη.