"Avatar O Caminho da Água" decorre uma década após os acontecimentos do primeiro filme e conta a história da família Sully (Jake, Neytiri e os seus filhos), os seus problemas, as longas distâncias que vão percorrer para se manterem a salvo, as batalhas que lutam para se manterem vivos, e as tragédias que suportam.

Apesar de confinado a uma cadeira de rodas, Jake Sully, um ex-marine, continua a ser um combatente. Assim, é recrutado para uma missão a Pandora, um corpo celeste que orbita um enorme planeta gasoso, para explorar um mineral alternativo chamado Unobtainium, usado na Terra como recurso energético. Porém, devido ao facto de a atmosfera de Pandora ser altamente tóxica para os humanos, é usado um programa de avatares híbridos, que possibilita a transferência da mente de qualquer humano para um corpo nativo.