本片将延续前两部的温馨、搞笑风格，聚焦格鲁和露西的婚后生活，继续讲述格鲁和三个女儿的爆笑故事。“恶棍”奶爸格鲁将会如何对付大反派巴萨扎·布莱德，调皮可爱的小黄人们又会如何耍贱卖萌。

油嘴滑舌的雇佣兵韦德·威尔森与俏皮可爱的瓦内莎邂逅，但在爱情最美满的时刻，他被诊断患有晚期癌症，留在世上的时间所剩无几。极度绝望之际，他接受了弗朗西斯私人组织的邀请，对其基因做了改造，以谋求体能的突变。在忍受了一系列的残酷折磨后，韦德终于治好了癌症，蜕变成拥有不死之身的超级战士，但是代价却是失去了人类的面容。狡猾的弗朗西斯逃之夭夭，而韦德却无法以恐怖的面容去面对女友。在此之后，他化身死侍，穿梭于每一个黑暗角落，寻找阿贾克斯的踪影。