The Umbrella Corporation är ett av världens största företag inom bioteknik och läkemedel. Men det är långt under jordens yta, i det topphemliga laboratoriet The Hive, som företaget utvecklar sin riktigt lönsamma del: genforskning och biologiska vapen. När ett experiment plötsligt går katastrofalt snett sprids ett smittosamt och dödligt virus ut i laboratoriet. För att förhindra viruset från att spridas vidare över hela jorden får en kommandostyrka uppdraget att gå in och isolera det. Men de har bara tre timmar på sig och upptäcker snart att viruset förvandlat alla som blev instängda i The Hive till levande döda. Plötsligt blir det inte bara en kamp mot klockan utan också mot blodtörstiga zombies och galna muterade dobermannhundar - som gör allt för att döda dem...

Vid istidens början möts tre omaka varelser. Sid, en snabbpratande och korkad sengångare, Manfred, en vresig och ullig mammut och Diego, en lömsk sabeltandad tiger. De tre bildar motvilligt ett team för att återlämna en baby till sin pappa.