Cuarto Milenio trata sobre cualquier tema relacionado con el mundo del misterio y lo desconocido, entre los que destacan: conspiración, ocultismo, criminología, astronomía, ufología, psicología, parapsicología, demonología, arqueología, historia, zoología o física. El programa cuenta habitualmente con la participación de científicos y expertos en diversas materias como psiquiatras, físicos, historiadores, antropólogos, criminólogos, astrónomos, naturalistas, escritores o periodistas. Dirigido y presentado por los periodistas Iker Jiménez y Carmen Porter.