Kaz e Oliver sono amici per la pelle e sono esperti di fumetti. Un giorno, per caso, scoprono che nell'ospedale locale, nascosto, c'è Mighty Med, un ospedale in cui vengono curati i supereroi. Ed è l'inizio di una fantastica avventura.

Two best friends discover a doorway leading to the hospital for super heroes.

Kaz non si spiega perché non esistano più i racconti su Brain Matter. E al Mighty Med scopre che è stato rimpicciolito e conservato in freezer per tenere sotto controllo le sue trasformazioni in mostro verde.

Per far colpo su Stefanie, la ragazza più carina della scuola, Kaz le fa credere di essere fidanzato con una certa Connie. Per reggere il gioco Oliver e Kaz convincono Skylar a fingersi una Normo di nome Connie.

Kaz cerca di ridurre lo smisurato ego di Oliver con un raggio restringente, ma finisce per rimpicciolire anche il corpo dell'amico. Grazie alle dimensioni ridotte, però, Oliver può introdursi all'interno di Citadel.

Kaz e Oliver scoprono che Skylar non sa cosa sia uno scherzo, allora cercano d'insegnarglielo. A Great Defender non piacciono gli scherzi e quando ne diventa vittima, l'intero ospedale rischia di essere distrutto.

Dopo che Gus ha contratto un supervirus, dopo aver mangiato il sandwich di Kaz, sviluppa degli strani effetti collaterali. Kaz e Oliver lo portano al Mighty Med per un vaccino, ma Gus si trasforma in un super cattivo, che assorbe tutti i super poteri degli eroi presenti nell'ospedale.

Horace deve assentarsi per una conferenza medica. Affida il controllo dell'ospedale ad Alan, ma Alan abusa dei suoi poteri rendendo la vita impossibile a tutti.

Kaz vuole diventare il braccio destro di Tecton, ma quando Oliver dimostra il suo coraggio in un atto di eroismo, Tecton sceglie Oliver. Intanto, Alan e Benny vogliono formare una loro squadra di supereroi.

Kaz organizza una festa a sorpresa per il compleanno di Oliver, ma il Mighty Med si automaticamente prima che i due riescano a uscirne. Kaz convince Oliver a scappare, ma così permette a Revengeance di entrare nell'ospedale.

Neocortex, un supereroe con poteri mentali, accetta di aiutare Oliver a diventare spensierato e spontaneo come Kaz. Tutto fila liscio, ma quando il nuovo Oliver non riesce a gestire un'emergenza, Kaz è costretto a comportarsi come si sarebbe comportato il vecchio Oliver!

Skylar presenta a Kaz e a Oliver il suo migliore amico Experion, un affascinante e famoso supereroe. Quando Oliver scopre che Experion in realtà è cattivo, deve convincere Skylar che si sbagliava sul suo conto.

Kaz e Oliver fanno apparire un supereroe degli anni cinquanta, Capitan Atomic. E quando Capitan Atomic viene sconfitto in combattimento da un cattivo dei giorni nostri, i ragazzi tornano indietro nel tempo per salvarlo.

Oliver entra per caso in contatto con il flusso energetico di Brain Matter e regredisce all'età di 4 anni. Mentre Kaz cerca di guarire Oliver, Alan sviluppa uno spiacevole e imbarazzante potere.

I poteri di Neocortex sono mutati. Se qualcuno si addormenta in sua presenza, infatti, ha degli incubi che si riflettono sulla realtà. Kaz e Oliver cercando di non addormentarsi, aiutano chi resta intrappolato nei propri incubi.

A scuola la tensione è alle stelle. Kaz sospetta che il professor Patterson sia in realtà il dottor Collera: un malvagio che si nutre di energia negativa. E vuole sconfiggerlo ad ogni costo.

Kaz crea un Fantacampionato con squadre formate dai Supereroi. La competizione fra loro gioca però un brutto scherzo, e mentre Oliver sfida Alan a un quiz sul football, il Mighty Med corre un grave pericolo.

I perfidi Wallace e Clyde trasformano Clyde in una copia perfetta di Kaz, in modo da ingannare il suo migliore amico, Oliver, e scoprire così come entrare nel Mighty Med.

In seguito a un incidente, la famosa rock star Jade acquisisce dei super poteri. Oliver e Kaz decidono di insegnarle come diventare una supereroina e la introducono nel fantastico mondo del Mighty Med.

Tentando di copiare gli appunti di Oliver dal suo computer, Kaz libera involontariamente il cattivo Wi-Fi dalla sua prigione USB, e resta intrappolato a sua volta nel portatile di Oliver. Toccherà a Benny e Oliver salvare Kaz.

Per risolvere la crisi economica del Mighty Med, dovuta ad un calo delle vendite di fumetti, Kaz e Oliver modificano i racconti delle avventure dei supereroi per renderle più interessanti.

Horace lascia il suo squalo alle cure di Oliver e Skylar, ma per errore Oliver lo fa mutare in un uomo-squalo che attacca tutti al Mighty Med. Intanto Gus trasforma il Domain in un ristorante cinese: il Lo Mein Domain.

Horace mostra a Kaz un attrezzo potentissimo, somigliante ad una penna, che fa diventare realtà ciò che disegna. Ma quando l'attrezzo scompare, si crea il panico al Mighty Med.

È passato un anno da quando Skylar ha perso i suoi poteri, così Oliver e Kaz decidono di dare una festa in suo onore per celebrare l'anniversario della loro amicizia. Ma Orace informa Kaz e Oliver che se entro la fine di quel giorno, Skilar non riaquistera i suoi poteri, morirà... Intanto Alan, inconsciamente, cede la Diade di Nebulon a Wallace e Clyde, che si preparano ad attaccare il Mighty Med.

Dopo essersi appropriati del contenitore contenente i poteri di Skylar, Kaz e Oliver tornano al Mighty Med dove Wallace e Clyde, sotto forma di Catastrofe, sono già irrotti; e dove Megahearts ed Experion stanno combattendo contro i supereroi dell'ospedale. Intanto l'Annientatore si scontra con Skylar eliminandola definitivamente, catastrofe intanto distrugge il Mighty Med e tutti i supereroi.