故事发生在明朝末年，东厂督公魏忠贤（李立群 饰）手握天下大权意欲称王，御林军总教头周淮安（马景涛 饰）和侠女邱莫言（陈红 饰）同信王朱由检（郭晋安 饰）结盟，里应外合想要推翻魏忠贤的暴政。得知了他们的计划，魏忠贤派出刺客想要出掉朱由检，无奈之下，朱由检踏上逃亡旅途，并和另外两人相约相见于龙门客栈，从长计议。周淮安一行人抵达龙门客栈，哪知道刚出虎口，便落入了狼窝。客栈掌柜金湘玉（夏文汐 饰）亦正亦邪令人捉摸不透，将周淮安等人玩弄于鼓掌之间毫不费劲。随着时间的推移，金湘玉爱上了侠肝义胆的周淮安，而周淮安和门当户对的邱莫言之间的感情亦日渐升温，与此同时，朱由检大盗了魏忠贤登上王位，却渐渐将矛头指向了曾经一同打天下的周淮安

明朝中葉景泰年間，東廠提督秉筆太監曹少欽（甄子丹 飾），將兵部尚書楊宇軒陷害致死，並以流放其兒女為餌，欲引出楊的部下周淮安（梁家輝 飾），妄圖將其舊部屬一網打盡。江湖俠女邱莫言（林青霞 飾）受情郎周淮安之託，經過浴血廝殺，救出楊家兒女並相約在大漠邊關的「龍門客棧」會合；豈知，喬裝後的東廠三大檔頭帶一眾高手尾隨而至。