En håglös Wade Wilson sliter i det civila livet med sina dagar som den moraliskt flexible legosoldaten Deadpool bakom sig. Men när hans hemvärld ställs inför ett existentiellt hot, måste Wade motvilligt ta på sig dräkten igen tillsammans med en ännu mer motvillig Wolverine.

För sex år sedan bröt Li Ronan mot ett religiöst tabu och fick en förbannelse över sig. Nu måste hon skydda sin dotter från konsekvenserna.