Korsak e Kiki si sono appena sposati, escono dal Dirty Robber per il lancio del riso, ma nel buio e' appostata Alice Sand, che esplode dei colpi sugli invitati. Nina rimane a terra, colpita a una spalla, Maura riporta una ferita alla testa. Si scatena la caccia ad Alice, che sembra svanita nel nulla.

Layla, una giovane studentessa universitaria, si schianta a bordo della sua auto e perde la vita. Frankie dirige le indagini sul caso. I genitori della ragazza, condividono con lui i loro sospetti: ritengono che l'incidente di Layla sia opera dell'ex fidanzato meccanico della ragazza. Dalle indagini, pero', emerge una verita' molto piu' complessa e dolorosa... Nel frattempo, il dipartimento di polizia di Boston continua a dare la caccia ad Alice Sands.

Un uomo mascherato da zombi viene ucciso in un vicolo. Nina trova un video in cui il borseggiatore viene sorpreso da una ragazza, Christine, mentre tenta di derubarla. Nel video la ragazza lo insulta, e diventa quindi la prima sospettata dell'omicidio. Maura scopre che a causare i suoi fastidi e' la malformazione di Chiari ovvero la sindrome di Arnold-Chiari.

Jack McCarthy, un dipendente delle poste, viene trovato morto nella sua auto. In apparenza si e' suicidato. I detective del dipartimento di Polizia di Boston avviano le indagini, e scoprono che quello di Jack, in realta', e' un caso di omicidio. Nel frattempo, Maura si dedica a ogni genere di attivita', nella speranza di attivare nuovi percorsi neurali che allevino i sintomi della Malformazione del Chiari.

Jennie Tate, una paziente del Mallon Hospital malata di cancro, viene trovata morta in un'ala in ristrutturazione dell'ospedale. E' stata trafitta da una sbarra d'acciaio, e sul suo corpo l'assassino ha lasciato una rosa. Il dipartimento di polizia di Boston avvia le indagini. Samantha Caspary, una scrittrice venuta in citta' per partecipare a un convegno, si presenta al dipartimento, e racconta a Jane e Korsak una leggenda che riguarda l'ospedale in cui e' deceduta Jennie: una giovane donna mori' in quella struttura ai primi del '900. Si chiamava Anna Rosa, e, secondo la leggenda, il suo spettro da allora infesta il Mallon Hospital. Il medico curante della ragazza, inoltre, subito dopo la morte della sua paziente, fu trovato trafitto da un palo. La Caspary e' convinta che la morte di Jennie Tate sia collegata a quella leggenda, ma Jane e Korsak sono scettici.

Mentre Jane viene invitata alla base di Quantico a tenere una lezione alle reclute dell'FBI, Maura deve scoprire il motivo che si cela dietro all'esplosione di un giovane in bicicletta. La dottoressa e il team di detective scopriranno uno strano traffico di grasso estratto dalle liposuzioni e un laboratorio per la fabbricazione di metanfetamina.

Nel 100 ° episodio della serie, Jane rischia la propria incolumità, andando in missione sotto copertura, nella prigione della contea, nel tentativo di acquisire dettagli da una donna che si ritiene essere in qualche modo coinvolta in un brutale duplice omicidio.

A distanza di due anni da una rapina sfociata in omicidio, sta per avere inizio il processo contro Steve Banyan, il ladro e omicida. Ma la prova a carico dell'indiziato scompare dal magazzino reperti. La squadra dovrà quindi indagare per riuscire a ritrovare l'unico elemento che possa garantirne la condanna. Frankie decide di imparare qualche trucco di magia per fare impressione su Nina.

In un parco vengono rinvenuti due corpi. Il primo e' il cadavere di un contabile forense, il secondo, ancora vivo, e' Edward, l'ex marito di Maura. Si erano sposati, infatti, da giovanissimi in una notte di follia, annullando il matrimonio il giorno dopo. Con l'inizio delle indagini scopriamo una truffa perpetrata ai danni di Edward e della sua famiglia. Jane prende una decisione che cambierà la sua vita.

Il corpo di un addetto alle pompe funebri viene ritrovato in una delle sue bare. Tommy s'incontra con suo figlio mentre gli amici e le persone nella vita di Jane reagiscono alle notizie relative al suo futuro.

Jane e Maura lavorano fianco a fianco per risolvere un doppio caso di omicidio che ha profondi collegamenti personali per Korsak. Jane riceve una visita a sorpresa mentre Maura viene a sapere di critiche negative sul suo romanzo.

In questo finale della serie: Si chiude, con questo episodio, l'ultima stagione di Rizzoli & Isles. I protagonisti stanno per affrontare una nuova vita.E' l'ultimo giorno di lavoro per Korsak, che andra' in pensione. E' l'ultimo giorno di lavoro anche per Jane, che si trasferira' all'FBI. Maura, invece, sta per trasferirsi a Parigi dove scrivera' un libro. Angela prepara una festa d'addio per tutti e tre.Si presenta un ultimo caso da risolvere. Un uomo viene ritrovato ammanettato al letto di casa sua con il collo spezzato. Sulle prime sembra un gioco erotico finito male. Ne verra' fuori, invece, una storia di violenza domestica e di ribellione.