巴恩斯策划一场监狱暴动，帮助泽莫男爵逃离柏林监狱。泽莫同意协助巴恩斯和威尔逊调查超级战士血清的来源，对付旗帜粉碎者。三人前往马来群岛的岛国马德里坡，这里当前是罪犯避难所。他们见到犯罪集团首脑塞尔比，她透露能力掮客招募前九头蛇科学家威尔弗雷德·内格尔，令他在此处重新研制超级战士血清。此时，莎拉打来的电话暴露了威尔逊的真实身份，双方激烈交火，塞尔比被击毙。一直隐居在此处的莎伦·卡特帮助三人逃脱众多匪徒的追杀。莎伦打听到内格尔的实验室地址，他们从内格尔的口中得知卡莉·摩根索从实验室偷走20支超级战士血清。大批赏金猎人前来围捕威尔逊众人，实验室被摧毁，泽莫在混乱之中击杀内格尔，巴恩斯和威尔逊乘坐泽莫偷窃的汽车逃离马德里坡。临走之前，威尔逊答应帮助莎伦拿到美国政府的特赦令。约翰·沃克和莱玛·霍斯金斯来到柏林监狱，两人认为是巴恩斯和威尔逊帮助泽莫越狱。旗帜粉碎者突袭了全球回归委员会在立陶宛的一处存储供应物资的仓库。泽莫、巴恩斯和威尔逊前往拉脱维亚追查卡莉·摩根索的下落。巴恩斯发现街边出现瓦坎达王国的跟踪设备，他独自循迹与朵拉·米拉洁成员艾尤会面。艾尤称她的目标是泽莫。

威尔逊身着巴恩斯送来的美国队长新战服赶到纽约市，在巴恩斯、卡特和沃克的帮助下，解救被旗帜粉碎者挟持的全球回归委员会代表。卡特支开其他旗帜粉碎者成员，与摩根索单独会面，指责摩根索背叛了她。摩根索因此得知卡特是能力掮客。巴作克得知此事，企图敲诈卡特，威胁要向公众揭露她的真面目，被卡特击杀。摩根索随之开枪击中卡特腹部。随后追来的威尔逊再次试图劝说摩根索，摩根索举枪与他对峙。受伤的卡特从背后击杀摩根索。威尔逊将摩根索的尸体送至医护人员手中，并说服全球回归委员会暂缓难民遣返，帮助摩根索生前为之奋斗的民众。此外，威尔逊说服美国政府为以赛亚·布莱德利在美国队长博物馆内设立纪念碑。与此同时，旗帜粉碎者的余党在前往浮岛监狱的路上被泽莫的管家炸死。女伯爵瓦伦蒂娜为沃克打造一套新战服，沃克成为美国密探，执行政府不便派遣美国队长前去完成的任务。巴恩斯向中岛先生坦承此前仍是“冬兵”之时杀害其子的罪行。在片尾彩蛋中，卡特获得美国政府的特赦，重回中央情报局担当联邦特工。她通过电话联系某人，告知对方已经获得接触美国政府机密和武器原型的全部权限。