白蛇素贞初化人身之后便受观音指引来到临安城历练，谁料刚到临安城就与临安小华佗许仙结下梁子，误认对方是以行医为名实则讹钱的骗子。就在白素贞仗义出手打算揭穿这一切之时，偶遇一小孩长生，这才得知许仙的所作所为其实是为了替长生娘亲于娘子筹得医药钱。从来菩萨心肠的白素贞下定决心要亲自救于娘子，却偏偏又遭逢许仙的不信任。于是二人立下救人赌约，白素贞听得事发前的所有信息后，立马去往可能相关的女娲庙。

白素贞找到女娲庙，得知于娘子中毒与庙中青蛇妖小青脱不了干系。小青因败在白素贞手下，不得不交出解药。与此同时，因为临安城有恶妖作祟，引得金山寺法海到来。白素贞救醒于娘子一事令许仙甘拜下风，对她的高超医术赞不绝口，素贞为此不得不大动脑筋隐瞒自己的真实身份。上元灯节，小青因感念日前白素贞救她脱困于法海的禅杖之下，自愿相随保护，但却被白素贞频频拒绝。就在此时，恶妖再次出动，一阵狂风吹散街上人群，原本在寻找师妹金如意的许仙阴差阳错再遇白素贞。

上元灯节被破坏，高僧法海前来捉妖，而这一切的始作俑者正是大妖蜈蚣精。与此同时，许仙不停为上元灯节受伤的百姓治疗，白素贞感动他的仁心仁德，自愿留下来帮助他。许仙也因此第一次正视这位貌似天仙的白姑娘原来更有一副菩萨心肠，对白素贞更是青睐有加。另一头，蜈蚣精摆脱了法海后逃走，长生及众多小孩被抓，小青被法海打伤。幸亏白素贞及时赶到，才使得小青顺利逃走。随后，许仙救人之后开始寻找白素贞的下落，而小青为了报答白素贞的救命之恩，自愿修女身跟随，从此青白二人开始以姐妹相称。

白素贞为救长生，下决心除掉蜈蚣精，还因此在许府闹出“偷鸡”的笑话。而本远在峨眉的景松得知白素贞的想法后，也赶到临安阻止，却不想自己最终还是妥协了，成为白素贞除掉蜈蚣精的帮手之一。小青则灵机一动，以身犯险引法海到蜈蚣精栖身的绣坊。李公甫则在经过调查以后，将掳走小孩的凶徒锁定在吴娘子的绣坊。就在这一行官兵差点命丧吴娘子之手时，白素贞与景松赶到。吴娘子快速脱身进密室，白素贞紧跟其后，两人展开激烈打斗，最后长生死在吴娘子手下，而吴娘子则从长生的鲛珠得知长生就是她苦等千年的女儿。

白素贞不忍吴娘子与长生之间的亲情，自愿过轮回路送长生魂魄。但因蜈蚣精本体邪恶，吴娘子为保孩儿最后一线生机，与蜈蚣精本体同归于尽，法海则因白素贞的善举而动容。事后，白素贞因元气大伤，又见绣坊外金如意与许仙的亲密而晕倒，两人留下误会。但很快白素贞就发现许仙此人品行端正，不好色、不贪财，重新对他拾起好感。恰逢蜈蚣精被除，无数孩童被救，李公甫决定在家摆席庆祝，许仙借此机会寻到白府亲送请帖，和白素贞重归于好。

白素贞赴许家家宴，小青景松各怀心思陪同。席后，许娇容对白素贞满意非常，主动替许仙与白素贞制造独处机会，并刻意留下金如意。但如意记挂许仙被白素贞抢走，还是逮到机会去搞了破坏。果然，白素贞误会了许仙与金如意的关系，以为俩人是订亲之人，于是白素贞心灰意冷决定随景松回到峨眉。而李公甫则在与弟兄们饮酒时碰到一桩剜心命案。

醉仙楼中一员外被剜心，暴毙。李公甫排除众人嫌疑，锁定君心楼艺伎胡可心。狐妖胡可心百般狡辩，但最终还是落入李公甫与许仙联手设下的圈套里。只不过棋差一招，县令梁俊贪图胡可心美色，被美人利用逃脱一劫，但李公甫从此被胡可心记恨上。许仙得知因如意而使白素贞误会一事，迫不及待想要解释，甚至制作孔明灯表明心意，但白素贞依旧闭门不理。待到白素贞离开临安那日，又因其他是由导致与许仙错过告别。直到西湖边上，瓢泼大雨降下，许仙撑伞匆匆赶来。

白素贞接受许仙道歉，并彻底明白许仙对自己的情意。二人断桥相拥，凉亭定情，许白二人首次许下“相随”誓约。胡可心则因第一次加害李公甫而法海阻止而跟随其回到许府，欲再下杀手，却不料再被法海赠给李公甫的伏魔剑所伤。伏魔剑对胡可心穷追不舍，一路将她逼进白府。胡可心将计就计进入借宿在白府的许仙房中。许仙坐怀不乱，很快识破胡可心居心不良。正巧白素贞赶到，胡可心趁乱逃走，但还是被景松斩下一尾。不甘于此的胡可心利用读心术识破金如意、白素贞、许仙三人关系，设计陷害许仙，试图令他成为被人唾弃的负心汉。

胡可心幻化成许仙模样哄骗金如意，并刻意让小青、景松目睹该场面。小青上当，并在景松蛊惑下迅速为白素贞出头教训许仙这个渣男。许仙一介凡胎险些丧命，幸亏白素贞及时赶到，将他救起。但也因此与小青、景松决裂。透析误会，白素贞与许仙关系更甚从前，也引得如意大发醋意，处处为难。胡可心则利用梁俊再找白素贞麻烦，甚至杀害梁俊，嫁祸于她。

梁俊身亡，白素贞为了不牵连许仙，甘愿下狱，却在准备逃走时发现捆绑自己的竟然是佛前宝物捆妖索。白素贞拼命挣脱，胡可心嚣张现身，道出捆妖索正是景松所提供，而她此行前来要的就是白素贞的千年妖丹。幸好许仙赶到衙门击鼓，阻断了胡可心的行动。许仙与白素贞为了对方安危竭力撇清对方干系，而前来为儿子主持公道的梁相梁墨涵则看穿了许仙的另一层身份。白素贞因为许仙一力承担，而脱身去寻找证据。许仙在狱中等待的除了梁俊身亡的真相，还等来了一场暗杀。

白素贞找到解救许仙的线索，在去狱中探望时碰巧撞上许仙被刺客暗杀。李公甫追寻刺客而去，许仙则直接向白素贞道出身世之谜。白素贞明白许仙入狱的用心，但同时承诺一定会将他平安救出。小青其实一直关注此事，并顺利从梁俊小妾绿漪口中得知梁俊身亡真相及余留证据。最后白素贞乔装成许仙好友睦王，联合知府戳穿了胡可心的真面目，许仙得以释放。胡可心被追得走投无路，又躲不过法海的辟邪禅杖，无计之下躲入金府。阴差阳错下，金师傅为救如意死在了胡可心手中，而胡可心也被法海收服。但在胡可心消失之际，她以元神幻化的怨气咒雪为临安城埋下一颗恶祸种子。

怨气咒雪落满了整个临安城，即使是青白二妖联合景松、法海，也无法驱散，最后是金山寺主持以寿元为寂才换来临安百姓的安然无恙。但白素贞仍因为许仙先前差点丧命一事，扬言与景松分道扬镳。痛失至亲的金如意留在了许府，每日尽心尽力照顾许仙，企图为自己寻求生命依托。但许仙的身体却每况愈下，直到他确诊自己身中无名剧毒。毒源何处，许仙无从得知，但素贞却清楚，许仙是中了自己的妖毒，却不是如同于娘子的一般妖毒，而是情越深毒越甚 情毒。白素贞无法依靠自身法术治好许仙，最后得观音指引献出了自己的千年妖丹。即使日后遭遇百日一劫，修行静止，她也无怨无悔。

白素贞以妖丹救回许仙，许仙醒后下决心再也不放开佳人，誓要向姐姐姐夫道出求娶白素贞之心。但经历太多邪祟事件的李公甫开始怀疑白素贞的真实身份，于是在他多番劝阻下也未能达成目的时，他转头向法海求助。而当法海亲临许府，发现许仙身为人却内有妖丹时，他也疑惑了这人与妖的身份该如何界定。正是这一番搅和，歪打正着让李公甫也点头了许白二人的婚事。如意则因为此消息而一蹶不振，甚至想要轻生，幸而被上一世就倾心于她的王道陵所救，二人之间的故事也就此展开。

许白二府正在筹备婚事，金如意则带着王道陵回到了金府。如意见许仙前来，以为是来哄自己，没想到这一次反而将自己与许仙的关系划得更清明。白素贞初为人妇闹出了一些不妥的地方，但很快便处理妥当。但没过多久，白素贞就发现了许仙因为离开济世堂而被同行排挤的事情，但许仙不忍娇妻愁苦，甚至花重金买下发簪相赠。白素贞为了缓解银钱不足带来的问题，主动变卖白家家产，谁知此举动反而让许仙愧疚难安，夫妻二人首次爆发矛盾。可是聪明如许仙，怎么会不知这一切不过是娘子爱他的举动。恰逢一场大雨让二人不得不上同一艘小船，又偶遇船中一对乞丐老夫妇，许白夫妇得以明白夫妻情重，重修旧好。

完全打开心扉的白素贞与许仙各施其法赚得银钱，最终开起了治病救人的保和堂。梁相得知此事，便命手下秦三出阴招至保和堂于危难之中。老乞婆因在保和堂挂诊拿药，最终身亡。官兵得梁相命令借此机会抓捕许仙。幸亏有老乞婆的相公作证，才归还许仙清白，但梁相却也因此更加记恨许仙，要将其斩草除根。贪杯的小青因一坛秋露白结识猎户张玉堂，两人不打不相识。

张玉堂送药材来到了保和堂，没想到遇上了日前一起喝酒的青姑娘。小青见到他，也是喜出望外，却在得知张玉堂杀蛇甚至取蛇胆后对他动了杀心。白素贞知晓小青的所作所为后，严厉教导了小青利害，并告诉她张玉堂愿意用全部身家来为她赎身，实则是个心善的人，尽管赎身一事是张玉堂当方面误会。而此时，临安城内因为大面积出现疫症，导致临安百姓纷纷染病。保和堂接收病人无数却束手无策，唯独济世堂的瘟灵散能够救治。瘟灵散昂贵非常，许仙为众病人主动向济世堂求药方，遭到金如意拒绝。不料许仙从济世堂离开后也很快染病，最后白素贞从金如意那儿求的瘟灵散，许仙服下立即痊愈，从而也发现了这疫症和瘟灵散的不同寻常。

许仙怀疑临安百姓并非是染病，白素贞也将自己的分析告知许仙。夫妻二人所分析得到的结果一致——临安城内遭人为下毒。为了寻找真相，白素贞与小青从济世堂入手，跟踪得知是王道陵一直在水井中下毒。青白二人联手将王道陵蛤蟆洞内的解药偷梁换日，制成保安丸免费赠给病患。没过多久，王道陵识破了白素贞的计策，随之加重下毒计量，却不曾想许仙和白素贞早就提前在水井布下陷阱，王道陵当场被捕快逮个正着。济世堂名声扫地，金如意落魄失踪，王道陵趁机将她带回洞里，却不小心被如意识破自己蛤蟆妖的身份。

金如意得知王道陵是妖之后，非但不害怕，反而心生计谋，要利用他去对付白素贞。另一头，法海因为自己对妖的偏见，以及当初胡可心临死之前的蛊惑，生出了心魔。此番他再次来到临安城，也被金如意视作棋子。金如意假意被妖迫害，从法海那儿骗得镇妖符，又刻意晕倒在许府门口，顺利再次留在许家。白素贞百般不情愿，但碍于许家与金家的旧情，只得同意如意留下，甚至戴上了如意赠送的内含镇妖符的佛珠，殊不知，大祸将至。

端午到来，金如意设计让白素贞现蛇身，故意诱导许仙让白素贞饮下雄黄酒。白素贞难抗外力，终究现出原形，不料吓死了进屋查看的许仙。金如意后悔不已，但不敢担当责任，只一顾将责任往恢复人身的白素贞身上推。弟弟无故身亡，弟妹不在当场。许娇容目睹这一切，又联合金如意所说，下意识责怪白素贞的薄情寡义，也与这位一向亲密的弟媳产生了间隙。白素贞得知许仙魂魄尚未散尽，于是大胆前往昆仑盗取仙草。景松赶去阻止未成，只能利用自己鼠牙中莲花瓣帮助白素贞得偿所愿。

白素贞到达天宫，假扮仙女企图盗取仙草，却被啸天犬发现，险些被王母严惩失去性命。幸好观音求情，白素贞得以拿到仙草救活许仙。人间，金如意怂恿许娇容赶紧将许仙下葬，白素贞及时赶到，阻止这一切，并在法海的帮助下令许仙起死回生。但仙草又名断尘，于是复活后的许仙将情爱相关忘得一干二净，甚至看见白素贞就会头疼不已。金如意又因嫉妒白素贞救活许仙，而向王道陵求得迷药又求得解药，想要让许娇容认为自己才是根治许仙的唯一一人。金如意、许仙、白素贞三人关系陷入迷局。

小青心疼白素贞一直以心头血为许仙进行后续治疗，但许仙迟迟不能面对白素贞，也让素贞有苦难言。此时许娇容又因为金如意的殷切照顾，而起了让许仙再娶如意之心。白素贞最终为了许仙能够安然无恙的活着，狠心写下和离书，彻底离开。许仙则虽然仍记不起白素贞，但始终觉得自己与其有牵连，努力想要找回记忆，抗拒金如意的靠近。而小青敢爱敢恨敢作敢为的性格让她只想一心拆穿金如意的虚假面具为姐姐出一口气，但是她的妖气与杀气反而引来了法海，被法海强制关在藏经阁抄经精心。许仙一路寻找离开的白素贞，最终在凉亭相遇，但物是人非。

金如意与许娇容热情布置新婚事宜，许仙自顾自找回与白素贞记忆，抗拒迎娶如意。白素贞虽决心离开，但威胁金如意必须全心全意对许仙好，不然要其后果自负。大婚当日，未换喜服的许仙在街上看到执伞的白素贞，往日那些恩爱画面全部向他用来，终于他记起娘子，记起一切，更诚心诚意向金如意道歉。但金如意仍不愿妥协，抱着一线希望做平妻，直到许仙说出决绝的话，她才狠心短簪离开。许白夫妇再次拥有白头偕老的机会，珍惜彼此更甚从前。

白素贞与小青重回许府，许仙对其纵容非常，只为娇妻与妻妹开心。但白素贞渐渐发现许仙言行都与从前相差很大，比如保和堂不再收蛇类药材，重视草药，比如他常看志怪类书籍。白素贞向小青道出心中疑惑，二人怀疑许仙已知两人真身。青白二人决心跟踪许仙，甚至见他约见法海，发现基本印证自己所想。许仙主动道出自己的想法，原来许仙了解这一切并不是为了防身而是为了更好地与娘子相处，白素贞感动不已，也主动说起自己的身世过往。

白素贞施法主动带许仙回峨眉，并告知景松牺牲一事，许仙感恩景松的付出。张玉堂又来保和堂，因为捕蛇一事再次被小青捉弄，被吓唬自己得了不治之症。许仙为了彻底阻止张玉堂不要再捕蛇，以及帮小青圆谎，主动提出让张玉堂留在保和堂做伙计。从此，保和堂开始了张玉堂跟小青的活宝生活。另一边，平静下来的金如意思来想去仍不甘心，与王道陵再次合谋蒙骗许娇容，势要在所有人面前揭穿白素贞是蛇妖的事实，却不料半路被小青撞破。

王道陵假扮吕洞宾告知许娇容家有妖孽，并施法让许娇容信任自己，许娇容果然深信不疑。许仙与白素贞却在回家途中接收一名被众医馆拒绝医治的全身溃烂的老道，将其带回了保和堂，并悉心照顾，细心医治，岂料这老道竟是真正的吕洞宾。吕仙为报答许白夫妇的善心，解决了许娇容带回许府的天师令，帮助白素贞逃过一劫。而远在郊外的小青因被张玉堂舍身相救，而动心于他。白素贞看破小青与张玉堂之间的暧昧关系，忧心不已。

白素贞深知妖之情毒对张玉堂是致命的伤害，又深知小青修为不如自己，不能以妖丹保全两人，所以将实情告知许仙后，与许仙共同出主意令俩人分开。白素贞甚至去找过小青生父东海龙王帮忙，但此路不通，她唯有坚持狠心拆散两人。只是小青生来倔强，又头次尝到爱情的滋味，不愿顺从，一心只想得到张玉堂对自己感情的肯定。张玉堂深知自己在身份上与小青的不匹配，还是个身世不明的人，不愿承认对对方的情感。但小青的热烈果敢说服了他，两人确定心意。而确定心意之后小青做的第一件事就是帮助张玉堂寻亲。

小青帮助张玉堂找到亲生父母，正是苏州第一大户张家。而张家也在此时寻来，确认了张玉堂乃家中大少爷的身份。可是就张母看来，张玉堂回家的根因是法海大师的帮助，并非小青，身在张家的法海甚至诱导张母看不起小青，气得小青狠心撇下张玉堂，只身回到保和堂。另一边，许仙也遇到一位法海禅师。原来法海的肉身被心魔占据，那身在张家的法海正是心魔。回到保和堂的小青精神萎靡，没想到张玉堂没过多久也回到保和堂，他为小青放弃了锦衣玉食的生活。小青对张玉堂的情感再也无法割舍，但也遭到了白素贞的强烈反对。小青不听任何劝说，决心与姐姐哪怕反目一百年，也要先爱一百年，不顾一切带着张玉堂远走高飞。

小青与张玉堂藏到山林过二人世界，成亲当晚如胶似漆，但成亲第二天，张玉堂便昏迷不醒。白素贞感应到小青有难，下一秒小青便出现在她眼前，跪求她出手救情郎。白素贞没想到张玉堂中毒如此之快，只得把从龙宫盗来的忘情水交给小青，嘱咐她唯有这一条路可保他性命。张玉堂醒来后便忘记了小青，甚至在不久之后便迎娶新娘。心魔则利用张玉堂的婚礼想要引小青前去，取她性命，想好法海元神现身救走小青。许仙与白素贞将计就计，引得心魔离开法海肉身，设计让法海元神回到了肉身。

王道陵痛恨许仙折磨金如意，主动引梁相上钩，企图合作扳倒许仙。睦王妃早产一事便是王道陵施法作恶，想让许仙前去接生，落得导致王妃一尸两命的下场。岂料白素贞技高一筹，帮助许仙平安度过，顺道赚得好名声。许仙感恩娘子一路陪伴，即使膝下无子也不觉可惜，却被白素贞打趣太过腻歪。王道陵上计失败，下计紧跟，企图用傀儡起尸术杀掉许仙，却也被金如意制止。然而白素贞后来得知，原来许仙预先得知自己会被刺杀，故意上钩，只是没想到对方使用的是邪术。明白夫君心系父辈与梁相纠葛，白素贞利用景松留下的撕裂时空之术带许仙回到过去，再见父亲许怀仁。

许仙因为有白素贞的帮助，而从过去的父母亲手中拿到梁相国贪墨的证据，联合睦王扳倒了这位奸臣，还了许家的青白。这时，许娇容被诊出怀有身孕，可谓双喜临门。金如意也在这时再次出现在许家门口，扮作悔恨较弱状，试图留下。而许娇容在这时已经被心魔附身，心魔需要的正是人间所有负面情绪，所以他主导娇容思想，留下了金如意。如意再次住进许府，不断与白素贞、小青产生矛盾，并且直接制造白素贞与许娇容之间的矛盾，让白素贞对许娇容动手，想要将白素贞赶出许家。而白素贞也发现了心魔正在吸食许娇容的胎灵，他想要夺胎而生！

白素贞将许娇容及胎儿的情况告知许仙，但许仙站在自己的立场不愿白素贞出手，夫妻二人在观念上产生巨大矛盾。后来，白素贞做出了妥协，试图找寻更完美的解决办法，既能保住胎儿，又刻意阻止心魔的计划。但许仙不知白素贞所想，他找到法海要来可束缚白素贞灵力的丹药，并暗中给白素贞服下。而白素贞一心惦记着只要找到半生莲，许娇容和胎儿就有救了。白素贞前往咸池宫盗取半生莲，发生自己灵力渐失。眼见着就要失败，却因文曲星君投胎于她而获得一线生机，但星君降生时需要经历的九重天劫差点要了白素贞的性命。

白素贞拼着最后一口气回到许娇容床边，将半生莲送入她体内，却被法海误会她是要伤害许娇容而被法海的辟邪禅杖打到元神散尽。许仙懊悔不已，却在法海的提醒下发现他给白素贞服下的束缚灵力之药早被金如意换成了离魂散。许仙以毒药惩戒金如意，却因金师傅的教导恩情终究饶她一命，只是二人再没情分可言。金如意也因为走到这一步再也回不去，和心魔达成了交易，将自己交换给了心魔，成为了心魔的工具。小青则为了能够尽快救回白素贞，决心堕入魔道进阶修为，差点酿成大祸。

法海找到救回白素贞的方法，便是要许仙进入白素贞的幻境，将她带回现实。纵然过程艰难，甚至许仙有可能因此丢掉性命，但他仍然执着去做。最后在他的坚持与真心下，白素贞终于完整归来。但许仙众人所处的女娲庙此时已被百姓包围，因为他们听信金如意的话，前来女娲庙杀大妖。殊不知，这一切都是心魔的计谋，他要的就是所有人互相猜疑自相残杀，他好吸食邪气炼成万灵丹。而正是因为白素贞的回归，心魔功亏一篑。另一头，幸好白素贞及时赶到，才阻止了小青堕入魔道，造成无辜杀孽。但是法海却坚持小青的恶行完全是因为她身体里一半的妖血，执意要替她除去。

法海因估计白素贞为文曲星君的母亲，而不得将她带回金山寺，白素贞则带着小青重回许府。早已得知当初真相的许娇容也切切实实把白素贞和小青都当成自家人疼爱，而临安城此时却四处散布着青白二人是蛇妖的消息。金如意怀有身孕，惊觉原来这么久以来她一直同床共枕的许仙其实是王道陵假扮的，与此同时又偶然得知自己容貌被毁，在心魔的蛊惑下她亲手杀了王道陵并吞了他的妖丹。许仙陪着白素贞祭拜师傅，与如意重逢，物是人非的打击让如意几近崩溃，但她最终还是不忍心对许仙下杀手。幡然醒悟的她唯有跳下炼丹炉，毁了心魔的肉身，仿佛能让如今糟糕的自己回到过去。

金如意托梦给许仙以告别，并留下万灵丹，告知这是她最后能为他做的事了。许仙从法海处得知唯有身怀赤子之心的人吞下万灵丹，再以业火焚烧，才能彻底消除心魔。于是许仙为了解决白素贞被指责为妖的困惑，以及为苍生念想，他甘愿站出来，成为这献身之人。许仙先是哄走白素贞回峨眉，继而哄走许娇容、李公甫，但大家因为挂念他迟迟不出现，而主动找回临安。许仙因担心白素贞不听自己劝解，也担心自己因为见到素贞而无法保持赤子之心，从而拒绝相见，但白素贞一心只有“救回相公”一个念头，而不惜动用逆天术法。

白素贞动用逆天术法营救许仙，再次修得人身的小青携龙宫引水令前来相助，青白二蛇为达目的不惜水漫金山。天庭得知白素贞举动，特派天兵天将将其擒拿，却不料恰逢文曲星君应雷劫而生，最后观音出现，点化众人，相关之人也接受惩戒。白素贞因为水淹镇江城所以被镇压于雷峰塔下，直到西湖水干，雷峰塔倒，她方可出塔。许仙与白素贞之子许仕林不负众望，高中状元，并请求圣上以真龙之身向天请愿，又有修成龙身的小青饮尽西湖水，白素贞终于得以出塔，并与许仕林、许仙全家团聚。