在一种病毒消灭了大部分人类的27年后，科学家们派一个人回到2015年，以阻止瘟疫的发生。Cole的唯一线索是一位病毒学家，他知道疫情爆发的危险来源。

一个名为 "十二猴子军 "的神秘组织的线索将Cole引向2015年的一家精神病院，那里的一个病人掌握着毁灭世界的瘟疫的关键。同时，尽管有人警告说她的参与可能会扰乱历史的进程，Railly博士还是冒着生命危险来帮助他。

Cole寻找病毒的位置，把他带到了2014年，也把他带到了Railly博士生命中的一个毁灭性的时刻，涉及到海地的一次危险爆发。

当一伙追捕Cole和Ramse的危险掠夺者威胁到拯救过去的任务时，一场为未来而战的战斗随之展开。

Cole和Railly博士在发现 "夜间房间 "时与 "十二猴子军 "对峙。"夜间房间 "是一个非现场的秘密实验室，存放着有一天会毁灭世界的病毒。

当 "夜间房间 "的悲惨事件在2043年创造了另一个现实时，Cole拿他的未来冒险。

Cole、Railly博士和Aaron努力阻止病毒被作为生物武器部署在车臣。

为时间机器提供动力的 "核心 "正在消退。为了让Cole从过去回来，Jones必须说服她在军事行动 "矛头 "的前同事，她的任务是值得拯救的。

Cole发现自己在2017年处于瘟疫的高峰期。由于没有选择，Jones面临着取代核心的不可能的选择。

当Ramse为保护他新的家庭而不惜一切代价时，各种力量就会爆发出来，让Cole来处理后果。

Cole分裂到1987年的东京，为阻止十二猴子军做最后的努力。

Cole在时间旅行的影响下奄奄一息，Railly必须找到一个能拯救他的人。

Cole和Railly试图与他们最亲密的敌人进行最后的对抗，而Jones则面临着对她所取得的一切的新威胁。

Cole和Ramse在逃亡中修复了他们破碎的友谊；Railly和Jones在2043年驾驭着不确定的未来。

在一次摧毁病毒的尝试改变了未来后，Cole被困在了2016年。Jones和Railly处理改变后的时间线所带来的后果。

尽管他们之间的关系越来越紧张，但Cole和Cassie还是穿越时空来到了二战期间的纽约，追踪一个危险的12人组织成员。

当Cole和Cassie滞留在1944年时，Jones必须求助于她最不信任的人--Ramse来带他们回家。对于Ramse来说，这次任务将给他一个赎罪的机会--但他能修补Cole和Railly之间破碎的关系吗？与此同时，Jones拜访了Old Jennifer Goines，探索时间的真正本质--以及十二人组摧毁它的方法。

在现在，Cassie和Jennifer Goines逃离了12只猴子；在2044年，Cole和Ramse与Deacon对峙。

Cole和Ramse来到20世纪70年代的纽约市，阻止十二人组谋杀一名与证人组织有联系的越南老兵。

随着Cassie的幻觉不断发展，Cole面对证人；当时间机器发生故障并开始撕裂时间和空间时，来自过去的致命访客到来。

Jones沮丧地认识到，时间旅行是人类真正的敌人，作为它的设计者，她需要被阻止，于是她把Railly送回2020年，命令她撤销所有的事情。

为了拯救最后的初选，Cole必须求助于一个致命的敌人。另外, Jennifer Goines，激进的革命者？

Cole的忠诚度受到了考验，这时Ramse和Railly叛变了，开始执行一项未经批准的任务，将他们送到1961年的东柏林。一旦到了那里，他们就会想到谋杀，因为他们要寻找一个知道 "证人 "位置的无耻的德国医生。

随着时空设施濒临毁灭，Cole和Jones发现自己正处于一场政变之中。在一次暴力冲突以一场意外的悲剧结束后，Cole被送回1957年，为拯救人类做最后的努力，而其他人则踏上了穿越天启的大篷车，寻找Titan--见证者的据点。

Cole和Railly试图阻止过去的最后悖论，而Ramse、Jennifer和Deacon则努力在天启中生存，为找到证人做最后的努力。

Cole和Railly终于找到了生活在过去的平静。当一个对未来抱有世界末日般的幻想的神秘女人告诉Cole这一切还没有结束时，他必须做一些不可思议的事情来拯救世界......以及他所爱的女人。