Die 17-jährige Lisa blickt, während sie ein Bewerbungsschreiben für Harvard verfasst, auf ihr bisheriges Leben zurück, und sie stellt fest, dass sie es nicht immer leicht hatte mit ihrer verrückten Familie. Besonders die vielen Geburtstage, die Homer, Marge und ihre Geschwister vergessen haben, waren eine große Enttäuschung. Als Lisa eine Zusage von der Eliteuniversität bekommt, ist sie überglücklich. Allerdings droht sie am Druck, der in Harvard herrscht, zu zerbrechen.

Bart stürzt im Wald in einen geheimnisvollen Schacht, aus dem er sich nicht befreien kann. Er stellt fest, dass es sich um eine geheime Raketenbasis handelt. In Springfield wird indessen eine große Suchaktion eingeleitet, an der unter anderem auch eine Gruppe Häftlinge teilnimmt, zu denen Tingeltangel-Bob gehört. Der ist sehr daran interessiert, Bart zu finden, um ihn endgültig umbringen zu können. Die Suche verläuft jedoch erfolglos …

Lisa freut sich riesig auf den Besuch der Wissenschaftskonferenz, die sie gemeinsam mit ihrer Familie besucht. Dort lernt Lisa den begabten jungen Jazz Pianisten Brendan kennen. Lisa ist vollkommen fasziniert von Brendan, sie beginnen gemeinsam zu musizieren. Unterdessen entdeckt Bart seine Liebe für Chemie. In seinem Baumhaus richtet er sich einen kleines Labor ein.

Nachdem Mr. Burns eine Dokumentation über die Prophezeiungen von Nostradamus gesehen hat, glaubt er nun, dass das Ende der Welt kurz bevor steht. Um sich zu retten, baut er eine Arche. Er bittet Professor Frink jeden in Springfield zu testen, ob er oder sie es wert sind zusammen mit ihm gerettet zu werden.

Homers Lieblingsbild aus dem Museum wird versteigert. Homer ist darüber sehr traurig. Doch dann wird das Gemälde gestohlen. Der berühmte Detective Manacek wird beauftragt, dass wertvolle Gemälde zu suchen. Dabei gerät auch Homer in den Kreis der Verdächtigen.

Die Simpsons erleben einen abgedrehten Trip nach Irland, in dessen Verlauf sie einen Pub kaufen, den sie mit Moes Hilfe wieder auf Vordermann bringen wollen. Homer und Ned verdingen sich als Kopfgeldjäger und Bart tauscht sein Leben mit einem Doppelgänger, der auch noch Multimillionär ist. Außerdem treibt Bart mit Denis Learys Handy Schabernack. Unterdessen entdeckt Marge im Keller eine Sauna.

Marge zwingt ihre fernsehsüchtige Familie, sie in eine Buchhandlung zu begleiten. Dort liest sie Lisa eines ihrer Lieblingskinderbücher, den Roman „Die Prinzessin im Garten“, vor – bis sie feststellt, dass es eine eher konservative und in einigen Zügen fast rassistische Lektüre ist. Empört beschließt sie, das Buch umzuschreiben, jedoch nicht ohne sich dabei Gedanken über ihre eigene Kindheit zu machen.

Rektor Skinner spielt Bart einen bösen Streich. Das kann Bart nicht auf sich sitzen lassen und er rächt sich, indem er seinen Mitmenschen im Schlaf heimlich Clownsmasken aufs Gesicht klebt. Das führt schließlich dazu, dass der Ruf von Clowns angekratzt ist und Krusty seine Karriere beenden muss. Lisa schlägt daraufhin vor, dass Krusty sein Glück als ernsthafter Schauspieler versuchen könne. Wenig später ergattert er tatsächlich die Hauptrolle in einem B-Movie …

Die Simpsons machen einen Ausflug zu einer Auto Show. Für Grampa ist die ganze Aufregung zu viel und er erleidet einen Herzanfall. Die Lage ist sehr ernst, deshalb möchte sich Homer von seinem Vater verabschieden. Auf seinem Sterbebett vertraut Grampa Homer sein dunkelstes und bestgehütetes Geheimnis an. Als Abe allen Voraussagen zum Trotz wieder gesund wird, weiß Homer nicht, wie er mit dem Geständnis seines Vaters umgehen soll.

Bart darf sich in der Schule ein Musikintrument aussuchen. Die Eltern haften für den Wert des Gegenstandes. Bart nützt die Situation schamlos aus, indem er seinen Vater damit erpresst. Endlich als Homer einen Weg gefunden hat, sich aus der beklemmenden Situation zu befreien, kann er endlich wieder seine Lieblingskneipe aufsuchen. Dabei entdeckt er, das Moe sich mit einem älteren Herrn streitet, der sich als Moes Vater herausstellt. Marge will die zerütteten Familienmitglieder wieder versöhnen und lädt alle zu einem Abendessen ein.

Lisas Lehrer hält sie für eine gute Musikerin, doch würde sie es nie zu Ruhm bringen, da es weitaus talentiertere Musiker gäbe, als sie. Ab sofort ist Lisas Liebe für das Saxophonspielen zerstört. Marge will ihre Tochter aufheitern und unternimmt mit ihrer Familie einen Ausflug. Durch einen glücklichen Zufall landen sie in New Orleans, der Stadt des Jazz. Kann Lisa hier ihre Liebe zur Musik wiederfinden? Homer genießt inzwischen das köstliche Essen in New Orleans.

Dank Homers Hilfe bekommt sein Nachbarn Ned Flanders einen Job im Kraftwerk. Aber schon sehr schnell muss Homer feststellen, dass Flanders einige neue Ideen hat, die Homers Bequemlichkeit sabotieren. Unter anderem soll es künftig eine Fahrgemeinschaft geben. Und Homers Arbeitsleistung ist zu gering. Währenddessen beklagt Marge fest, dass in ihrer Ehe das Feuer erloschen ist.

Als Homer in der Früh die Treppen heruntersteigt, staunt er nicht schlecht, als er sieht, dass das ganze Wohnzimmer unter Wasser steht. Doch die Simpsons haben Glück, sie bekommen von ihrer Versicherung eine Entschädigung. Mit dem Geld wollen sie gemeinsam mit Grampa nach Dänemark fliegen, um Grampa vom kostenlosen Gesundheitssystem profitieren zu lassen.

Bei den Simpsons ist das Internet ausgefallen. Um nicht auf Unterhaltung verzichten zu müssen, werden alte VHS-Kassetten aus der Garage geholt. Als dies jedoch auch nicht funktioniert, wollen Homer und Bart Flanders Internet anzapfen. Dabei kommt es zu einem gefährlichen Unfall – Bart wird vom Blitz getroffen und fällt ins Koma. Nun erlebt er in seiner Traumwelt unheimliche Visionen. Unter anderem bitten ihm Poltergeister um einen Gefallen.

Lisa und Bart ermutigen ihre Mutter, bei ihrer Lieblingssendung als Kandidatin teilzunehmen. Doch bereits die erste Challenge stellt Marge und Homer vor ungeahnte Herausforderungen und sorgt dafür, dass die beiden für sechs Wochen zu einem Urlaub gezwungen werden – mit allen Annehmlichkeiten eines Luxushotels. Doch statt sich zu erholen, setzt bei Marge bald die Langeweile ein.

Homer tritt bei einem Ess-Wettbewerb gegen den mystischen Cthulhu an. Doch hat er eine Chance gegen das Monster zu gewinnen? Mr. Burns startet sein spezielles Altersheim „Geratirc Park“ auf einer geheimen Insel. Um den Heimbewohnen ein besserers Leben zu ermöglichen, wurde mit Dinosaurier DNA experimentiert. Schon kurze Zeit später ergeben sich daraus ungeahnte Folgen.

Vater Homer, Mutter Marge und die Kinder Bart, Lisa und Maggie bilden eine amerikanische Durchschnittsfamilie. Mit den anderen Bewohnern Springfields meistern sie ihren aberwitzigen Alltag.

Homer zerstört versehentlich das unbezahlbare Fabergé Huhn von Mr. Burns. Daraufhin setzt in dieser kurzerhand auf die Straße. Doch schon bald findet Homer einen neuen Job bei ’CarGo‘. Die Firma hat sich auf selbstfahrende Autos spezialisiert und die Homer nun testen soll. Dabei ist seine Faulheit von großem Nutzen. Homer macht seine Sache so gut, dass er schon bald die Karriereleiter nach oben steigt.

Während Lisa bei einer Schulaufführung Saxophon spielt, wollen Jimbo und die Rowdys Bart dazu zwingen, den Feueralarm auszulösen. Als er sich weigert, verhöhnen sie ihn als Feigling. Für Bart ist klar, dringend eine Mutprobe zu bestehen. Kurzerhand springt er von einem Damm und landet im Krankenhaus. Als Marge ihren Sohn wütend zur Rede stellt, behauptet Bart, im Himmel gewesen zu sein.

Bart möchte sich nach einem missglückten Telefonstreich an Moe rächen. Er bestellt dem Barkeeper eine russische Frau im Darknet. Als Anastasia ankommt, kann Moe seine Augen nicht von ihr lassen. Außerdem bringt sie seine ganze Bar auf Vordermann und beschert ihm neue Kundschaft. Doch kurz bevor es ernst wird, bekommt Moe kalte Füße. Er trennt sich von Anastasia. Wenig später bereut er diese Entscheidung und möchte sie zurückerobern.

Um sich ein bisschen Geld dazu zu verdienen, will Marge eine „Tupperparty“ schmeißen. Allerdings findet sich zunächst niemand, der sie zu sich einladen möchte. Erst Julio, ihr Friseur, erklärt sich schließlich dazu bereit. Um Marges Verkaufschancen zu erhöhen, verschönert Julio sie mit jeder Menge Make-Up. Und tatsächlich: die Party wird ein voller Erfolg. Doch dann stellt sich heraus, dass die Gäste Marge für eine Drag-Queen halten.

Als die Schulzeitung einen Verlust macht, ernennt Direktor Skinner einen neuen Herausgeber, der Lisa zum Schreiben von TV-Rezensionen verdonnert. Bald schon bemerkt Lisa, dass ihr Vater ein Talent dafür besitzt und überträgt ihm den Job. Homer schlägt sich gut, bis seine Kritik von Krustys TV-Show den beliebten Clown so verärgert, dass dieser nach einer Kurzschlusshandlung untertauchen muss. Dem nicht genug, kommt es wegen Homers neuer Tätigkeit zu Spannungen in seiner Ehe mit Marge.