侧写员威尔·格雷厄姆受聘于杰克·克劳福德调查一起女大学生失踪案，以此同时，克劳福德在阿拉娜·布鲁姆的推荐下，向著名精神病学家汉尼拔·莱克特博士寻求帮助。联邦调查局犯罪现场调查员贝弗利·卡茨在女孩的衣服上发现了一根穿管机的金属碎片，于是威尔·格雷厄姆和汉尼拔·莱克特联手追查，终于追踪到一个建筑工地。

威尔·格雷厄姆现在是联邦调查局的官方特别调查员，他帮助杰克·克劳福德和BAU部门寻找一名将受害者活埋以种植蘑菇的凶手。在治疗过程中，汉尼拔开始获得威尔·格雷厄姆的信任。与此同时，小报博主弗雷迪·朗兹为了写自己的故事在犯罪现场和办公室周围窥探，而凶手却利用这个故事在调查中领先一步。

发生了一连串的家庭谋杀案，威尔·格雷厄姆确定这些谋杀案的凶手是每个家庭中失踪许久的孩子，他们被绑架并被成功洗脑，为了与他们的“新家庭”关系更加亲密而杀死了自己的旧家庭。汉尼拔·莱克特不顾阿拉娜·布鲁姆的建议，将阿比盖尔·霍布斯带出医院由自己照顾，并且进行一些奇怪的精神病治疗。

威尔·格雷厄姆和BAU团队追踪了一名连环杀手，他切割受害者的背部肉并将其拉伸成天使翅膀的形状进行血腥仪式。重新来到犯罪现场对威尔·格雷厄姆的心理造成了很大压力。杰克·克劳福德的妻子贝拉·克劳福德成为了汉尼拔·莱克特医生的新病人。她不愿意告诉杰克自己患有晚期肺癌。杰克·克劳福德也意识到妻子疏远自己的原因。

巴尔的摩州立精神病医院的一名护士被病人阿贝尔·吉迪恩残忍地谋杀，其方式让人想起切萨皮克开膛手。杰克·克劳福德和阿拉娜·布鲁姆的前同事弗雷德里克·奇尔顿博士联系了他们，奇尔顿博士认为他拘留了切萨皮克开膛手。团队确定开膛手是一名外科医生，当杰克之前的徒弟米丽娅姆·拉斯成为下一个受害者时，开膛手仍然逍遥法外。

当BAU调查一起涉及器官摘除的谋杀案时，杰克·克劳福德认为切萨皮克开膛手可能已经重新露面，但威尔·格雷厄姆却认为受害者的谋杀是非法摘取器官造成的事故。随后，通过酒店监控录像，BAU团队发现器官摘取者是一名渴望成为医生的兼职护理人员德文·西尔维斯特里。

BAU调查了一起谋杀案，在这起谋杀案中，凶手的喉咙被打开，就像演奏大提琴一样。凶手托比亚斯与汉尼拔·莱克特对峙，并且企图引起注意。威尔·格雷厄姆前去审问时，托比亚斯杀死了陪同的两名警察，并逃到了汉尼拔·莱克特的办公室，与此同时，富兰克林恰好正在那里开会。

BAU调查组追踪一个令人作呕的连环杀手，他挖出刚被杀到几十年前之间的尸体，用这些尸体制作出一个图腾柱作为战利品。威尔·格雷厄姆与汉尼拔·莱克特对峙，汉尼拔透露是为了保护阿比盖尔而隐藏了尸体。为了防止阿比盖尔被连环杀人犯的父亲牵连，格雷厄姆不情愿地同意保守秘密。

BAU调查了一起谋杀案，其中两名受害者的面部被切割出“格拉斯哥微笑”。核磁共振显示威尔·格雷厄姆患有晚期脑炎。但汉尼拔恐吓主治医生萨克利夫医生，不要告诉格雷厄姆真实情况。在汉尼拔的建议下，威尔·格雷厄姆回到萨克利夫医生那里进行更多的心理健康测试，而此时医生却被谋杀了。

阿贝尔·吉迪恩从警方的拘留所逃脱，并且试图杀死那些对他进行过侧写的精神病医生，用哥伦比亚领带展示他们的尸体。当阿拉娜·布鲁姆被保护起来时，吉迪恩绑架了弗雷德里克·奇尔顿医生，并强迫弗雷迪·劳兹写一篇关于自己的文章。威尔·格雷厄姆和BAU团队通过跟踪弗雷迪·劳兹的博客找到了阿贝尔·吉迪恩。

乔治亚·马德琴死于爆炸后，威尔·格雷厄姆认为模仿者依旧在逍遥法外。BAU小组将阿比盖尔与明尼苏达史莱克案的受害者联系起来，并计划逮捕她，却发现威尔·格雷厄姆已经为她办理了出院手续。出院后，格雷厄姆把阿比盖尔带回明尼苏达州，去了狩猎小屋。

当威尔·格雷厄姆从明尼苏达州回来时，杰克·克劳福德和BAU团队发现了格雷厄姆杀害阿比盖尔的有力证据。杰克和阿拉娜开始接受格雷厄姆有可能杀人的事实。在被捕之后，格雷厄姆为了挣脱手铐弄断了自己的拇指，带着汉尼拔回到明尼苏达州为自己正名，而此时，情况又发生了意想不到的转变。

威尔入狱后，联邦调查局调查了他对汉尼拔的指控。一个新的连环杀手出现了。

联邦调查局寻求威尔帮助追踪一名将受害者尸体变成艺术品的杀手，威尔密谋揭露汉尼拔的真相。

威尔的谋杀案审判开始时，一名模仿杀手发出了一个可怕的信息。杰克迫于压力要结束威尔的案子，而汉尼拔则希望他的朋友无罪。

在接受奇尔顿医生的药物治疗后，威尔更加大胆了，他制定了一个致命的计划来揭露汉尼拔。一个新的杀手正在把受害者变成蜂箱。

贝弗利的尸体被发现展示在令人毛骨悚然的场景中后，行为分析部开始调查贝弗利的死因。亚伯·吉迪恩返回巴尔的摩精神病院。 威尔为贝弗莉的死寻求可怕的报复。

随着又有两名受害者出现，杰克怀疑汉尼拔可能是切萨皮克开膛手。汉尼拔和阿拉娜则与威尔保持距离。

米里亚姆·拉斯开始康复，威尔出狱并继续追捕汉尼拔。

威尔继续接受莱克特医生的治疗。联邦调查局正在调查一名妇女的谋杀案，该妇女的尸体被发现缝在一匹死马中。

玛戈特·维杰在试图了解汉尼拔时寻找威尔。联邦调查局正在寻找一名撕碎受害者尸体的兽性杀手。

威尔准备去黑暗的地方加强了他与汉尼拔的联系。

威尔和玛戈特向梅森隐瞒了她怀孕的消息。在弗雷迪惨遭谋杀后，阿拉娜对威尔和汉尼拔的疑虑愈发强烈。

汉尼拔虽然自愿被捕，但以精神失常为由，摆脱了13条命案的死刑命运，被关入巴尔的摩犯罪精神病院。三年后，成为医院院长的阿拉娜在隔离区外幸灾乐祸。汉尼拔提醒她还欠自己一条命。不学无术的奇尔顿凭捏造汉尼拔的故事大发横财，一次探视时“不经意”地提起，汉尼拔已过时，下一本书要描写最近灭门惨案凶手“牙仙”。“牙仙”其实是媒体的外号，他本人视自己为“伟大的红龙”的化身。不幸的童年和残缺的唇颚使他的压抑心理不断累积，扭曲的性格在他看到一幅名为《伟大的红龙与日光蔽体的女人》的画作后醍醐灌顶。他制作了一副和外婆相同的残疾假牙，还把《红龙》纹上了后背，走上了“蜕变”的不归路。焦头烂额的杰克不得不再次求助于威尔，但威尔已与妻子和继子组成家庭，不愿参与。妻子看到被害家庭合影，有所触动，同意威尔出山。深夜，威尔取出汉尼拔的来信。信中，汉尼拔劝威尔维持现状，不要再办案。这反而令威尔下定决心。原来“牙仙”的称号是因为凶手在被害母亲身上留下的咬痕。在威尔的重建现场能力帮助下，联邦调查局找到了凶手指纹，重建其畸形的牙齿。下次满月案发只有三周多，威尔对杰克坦白，如果想完全恢复自己的移情能力，只能面见汉尼拔。同一家医院内，同样的两个人，一窗之隔的景象似曾相识。

威尔到医院寻求汉尼拔的帮助。汉尼拔嗅出了威尔的变化：结婚养狗当继父，但他仍然答应出力。威尔再见汉尼拔感到不安，阿拉娜认为汉尼拔不安好心，要拿走书籍绘画马桶剥夺其尊严以示惩戒。汉尼拔视威尔为家人，不断陷入“两人的女儿”阿比盖尔相关的记忆宫殿，回忆炮制死亡的假象，如何引诱她走出亲生父亲的影响，巴尔的摩血腥之夜接到威尔电话后对她的决定。威尔受汉尼拔启发，到被害人家后院重现场景，发现了代表“红龙”的“中”字。遇到了不折不挠的女记者弗雷迪·劳兹，不欢而散。晚上与妻子莫莉通话，却梦见自己以红龙的方式杀了她。弗朗西斯·多拉德不断受到“红龙”的影响，甚至觉得长出了龙尾。生活中结识了同事，乐观的盲女莱芭，双方互生好感。他冒名律师给汉尼拔打来电话，对汉尼拔十分推崇，认为两人精神相通，告诉他自己将转世为红龙。

威尔·格雷厄姆和杰克·克劳福德确信，随着满月的临近，弗朗西斯·杜尔将再次出手，但由于没有可靠的线索，他们仍然无法预测红龙杀手名单上的下一家。由于确信汉尼拔·莱克特可以带领联邦调查局找到杜尔，阿拉娜·布鲁姆为汉尼拔提供了一个救赎的机会。与此同时，杜尔与他对生活中唯一美好事物的感受作斗争--他的同事瑞巴。

为了不顾一切地杀死弗朗西斯·杜拉尔，威尔·格雷厄姆利用汉尼拔·莱克特设计了一个狡猾的计策。得知他的计划后，贝德莉亚·杜莫里埃表示担心，威尔的行为不仅会危及他的生命，还会危及他周围人的生命。随着结局的临近，威尔在与汉尼拔的博弈中仍然毫不退缩--即使这意味着要与他自己最黑暗的恐惧面对面。