מגה מוח מנסה להתחבב על התושבים של מטרו סיטי, אבל הפופולאריות שלו עומדת למבחן כשגיבור על שכבר שוחה ברשתות החברתיות, מון מונקי, מגיע לעיר.

אחרי שמגה מוח גורם לתאונה שמובילה לאובדן זיכרון אצל מיסטר דונאט, מגה מוח משוכנע שזה רק עניין של זמן עד שבעל המאפייה החביב יהפוך לנבל, ונשבע לעשות הכל כדי למנוע את זה.

כשאין-שם מרסס בטעות ג'וקית עם תרסיס ניסיוני שמגביר אינטליגנציה וגורם לה להפוך לגאונה מרושעת, מגה מוח, קייקו ואין-שם חייבים להיפטר מהתרסיס ולהשתלט על הג'וקים במפקדה לפני שהם ישתלטו על העיר.

כשטכנולוגיית החלפת הגוף של מגה מוח גורמת לו ולרוקסן להחליף גוף, כל אחד מהם צריך למצוא דרך להתנהל בתור השני, מבלי לגרום יותר מידי נזק לעיר. אבל העניינים משתבשים כשליידי דופלר מופיעה עם תוכנית מרושעת.

הידידות המתחדשת בין רוקסן לבין חבר ילדות גורמת למגה מוח לקנא, אז הוא מתכנת את הפרויקט במדעים של קייקו שיהיה החבר הרובוטי החדש שלו, רק כדי להבין שהתכנות עשה אותו מסוכן, וכעת הוא לא יעצור עד שיהרוס את מגה מוח.

אין-שם יוצר שיבוט של עצמו כדי שיספיק לעשות את כל מה שתיכנן ולדאוג למגה מוח המותש באותו הזמן. אבל כשהשיבוט יוצר עוד שיבוטים שיעזרו לו, העניינים יוצאים מכלל שליטה.

כשמגה מוח מסרב ללמד את קייקו איך להיות גיבורה, היא מסתננת לתאגיד הרשע כדי להוכיח את עצמה. אבל קייקו מגלה מהר שהתסבכה יותר משתכננה, כי האויב הוותיק של מגה מוח, מקיאווילן, מוציא לפועל תוכנית מסובכת לנקמה.

הביטחון של מגה מוח עומד למבחן כשמקיאווילן חושף את עצמו לגיבור הכחול ומעביר אותו סדרה של אתגרים כדי למנוע אסון גדול מהעיר.

כשבמטרו סיטי שוב כולם חושבים שמגה מוח הוא נבל, הוא חייב להתנייד בעיר מבלי שייראו אותו. אבל העניינים מסתבכים כשילד בן 7 משוכנע שהוא הגיבור שיוכל להביס את מגה מוח.

בניסיון לעקוב אחר הרגש הציבורי במטרו סיטי, מגה מוח לובש תחפושת ומתחיל לעבוד כסדרן בסופרמרקט. אך הוא שומע על מכת פריצות והיעלמויות בחנות, וביחד עם אין-שם, מגה מוח נחוש לפתור את התעלומה.

מקיאווילן כולא את מגה מוח בסימולציה דמויית משחק מחשב, שעוצבה כדי לגרום למגה להפוך לרשע מחדש, מבלי שמגה מוח יודע.

Megamind runs into his former nemesis Metro Man while trying to escape prison.

Megamind swaps powers with Metro Man while fighting a new villain known as Destruction Worker.

Megamind, Chum and the rest of the team attempt to infiltrate a festival thrown by Machiavillain to expose him as a villain to the rest of the city.

After Machiavillain mind-controls the citizens of Metro City, it's up to Megamind and Keiko to find a way to cure them all.

Megamind faces the ultimate challenge when he must square off against a mind-controlled Roxanne.