Veinte años después de que una pandemia arrasase el planeta, los supervivientes Joel y Tess deben llevar a cabo una misión que podría cambiarlo todo.

Tras escaparse de la zona de cuarentena, Joel y Tess discrepan sobre el futuro de Ellie mientras atraviesan las ruinas de un Boston abandonado.

Cuando un desconocido se acerca a su campamento, el superviviente Bill forja una alianza inesperada. Más tarde Joel y Ellie le piden consejo a Bill.

Tras abandonar su camioneta en Kansas City, Joel y Ellie intentan huir sin llamar la atención de una líder rebelde muy vengativa.

Mientras intentan esquivar a los rebeldes, Joel y Ellie se cruzan con el hombre más buscado de Kansas City. Kathleen sigue con su caza.

Tras ignorar los consejos de los locales, Joel y Ellie se adentran en un territorio peligroso para encontrar a las Luciérnagas y a Tommy.

Mientras Joel lucha por sobrevivir, Ellie recuerda la noche en la que todo cambió.

Ellie se cruza con un grupo de supervivientes muy vengativo y llama la atención de su líder. Joel, debilitado, se enfrenta a una nueva amenaza.

Anna está embarazada y confía en un viejo amigo. Más tarde Joel y Ellie se acercan al final de su viaje.