Tyve år efter en svampeinfektion ødelægger planeten, bliver de overlevende Joel og Tess givet en opgave, der kan forandre alt.

Efter at være sluppet væk fra QZ skændes Joel og Tess om Ellies skæbne, mens de bevæger sig gennem ruinerne i Boston, som længe har været forladt.

Da en fremmed nærmer sig lejren, får overlevelseseksperten Bill uventet en ny ven. Senere søger Joel og Ellie vejledning hos Bill.

Efter at have efterladt deres bil i Kansas City forsøger Joel og Ellie at slippe væk uden at pådrage sig en hævntørstig oprørsleders opmærksomhed.

Mens de forsøger at undgå rebellerne, støder Joel og Ellie på den mest eftersøgte mand i Kansas City. Kathleen fortsætter sin jagt.

Efter at have ignoreret de lokales råd trænger Joel og Ellie længere ind i et farligt område på jagt efter Fireflies – og Tommy.

Mens Joel kæmper for at overleve, tænker Ellie tilbage på aftenen, der ændrede alt.

Ellie støder på en hævngerrig flok overlevende – og tiltrækker sig deres leders opmærksomhed. En svækket Joel står over for en ny trussel.

Den gravide Anna sætter sin lid til en livslang ven. Joel og Ellie nærmer sig slutningen på deres rejse.

Det er fem år senere. Mens Joel søger hjælp til at reparere sit forhold til Ellie, der er meget fjern, støder den nu 19-årige på en ny trussel.

Mens Abby overvejer sine muligheder, forbereder Jackson Hole sig på et uvejr, mens de modtager stadig flere meldinger om inficerede.

Joel overrasker Ellie på hendes fødselsdag. Flere år senere forbereder Ellie sig på at konfrontere Joel omkring sin fortid.